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Résumé :
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L'activation métabolique du benzothiophène, de benzothiophènes substitués et du thiophène lui-même, in vivo chez le rat et in vitro en présence de microsomes hépatiques de rat, nous a conduit à la découverte d'une nouvelle classe de métabolites réactifs, les sulfoxydes de thiophène. Le métabolisme in vivo du benzothiophène conduit à la formation de deux couples de métabolites majoritaires retrouvés dans les urines : A et A' et B et B' (probablement deux couples de diastéréoisomères) et trois produits minoritaires, D, D' et E. Une analyse spectrale détaillée (UVvisible, RMN 1H RMN 13C, SM, IR) montre que A et A' et B et B' sont des acides mercapturiques correspondant respectivement à un sulfoxyde et une sulfone de dihydro 2,3-benzothiophène, substitués en position 3 par le soufre de la N-acétylcystéine (via la conjugaison avec le GSH). Les métabolites D et D' sont des produits de réduction de A et A' en sulfure. Le métabolite E, retrouvé dans l'urine conservée durant quelques jours à quelques semaines, est un produit de transformation de D et D', par réaromatisation ou par oxydation à l'air. Le métabolisme in vivo et in vitro du benzothiophène substitué en 2 par un groupe p-chlorobenzoyl, subit deux réactions de métabolisme primaire : une S-oxydation du noyau thiophène et une réduction de la fonction carbonyle en alcool. Les autres métabolites dérivent de ces deux voies. Le métabolisme in vivo du thiophène lui même conduit à deux métabolites principaux. Le composé majoritaire 28, représente 30% de la dose administrée. Le métabolite minoritaire 31, représente 2% de cette dose. Toutes les études spectroscopiques (UV-visible, RMN 1H RMN 13C, SM, IR) réalisées sur 28 sont en accord avec une structure de type sulfoxyde de 2,5-dihydrothiophène substitué en 2 par le soufre de la N-acétylcystéine. In vitro, le métabolisme oxydatif du thiophène conduit à la formation de 31 et son isomère 32, des dimères du sulfoxyde de thiophène (via une réaction de Diels Alder). La formation in vivo de 28 ainsi que celle des dimères 31 et 32 sont deux preuves supplémentaires de la formation des sulfoxydes de thiophène comme métabolites réactifs des dérivés thiophèniques. La découverte de cette nouvelle classe de métabolites réactifs, permet de remettre en cause les résultats de la littérature sur le métabolisme des dérivés thiophèniques (passage par un époxyde, Bray et coll, 1971) et de montrer que la réaction possible de ces sulfoxydes avec les nucléophiles cellulaires devrait avoir des conséquences importantes en toxicologie.
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